亲子鉴定给的“绿帽子”,被他给摘了!
2019.08.23

故事缘起2014年,世界最大谜之绿帽事件。一对夫妻通过试管婴儿成功生育一个宝宝,但宝宝的血型和父母的血型对不上,故进行亲子鉴定,结果显示:妈是亲妈,但爸爸……

这个带有“不是生物学父亲”结论的绿帽子让夫妻俩很是迷茫。为了弄清缘由,又取父亲和宝宝的皮肤细胞进行重新鉴定,结果依然显示不是宝宝的生物学父亲。正当绝望之时,一位斯坦福大学基因学教授如同神降,让其进行基因检测,基因检测结果显示:宝宝的生物学父亲是父亲的兄弟,但这位父亲是家里的独子!嵌合体的遗传现象揭开了绿帽事件的谜底!

虽已是旧闻,但此特殊的遗传学现象细细回味,着实太!有!意!思!了!

其实事情是酱紫的……

原本这个爸爸有个一同受精的双胞胎兄弟,但随着孕育的推进,较弱的受精胚胎被能力强的胚胎吞噬吸收,最终两个胚胎嵌合成一个,待胚胎发育后,体内便有2套DNA系统(一套是自己的,一套是吸收了自己双胞胎兄弟的),这个父亲就是这样的情况。 


什么是嵌合体?

嵌合体是指一个机体身上同时存在由两种或两种以上染色体组成的不同细胞系,彼此耐受,无排斥反应,相互呈嵌合态。嵌合体分为:同源嵌合体(来自同一合子)和异源嵌合体(来自不同合子)。同源嵌合体又细分为:全身性嵌合体和组织部分性嵌合体(例如生殖腺嵌合体,只发生在生殖细胞系);常见异源嵌合体有:异卵双生嵌合体(又称四配子嵌合体)、胎儿微嵌合体(后代细胞能进到母体内的胎母微嵌合体FMc,可在母体内长期保留;同时母源细胞也能进到后代体内的母婴微嵌合体MMc)[1]、骨髓移植获得性嵌合体。

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如何检测嵌合体?

随着科研水平的提升,嵌合体检测也逐步得到发展,目前鉴定方法主要有:血型鉴定检测、组织病理学检查、HLA分型检测、染色体核型分析、微卫星标记检测(短串联重复序列STR)等。近年来,NGS测序也可检测嵌合体!据Nature文献实验数据得出:经超高测序深度(>10000×)可检测全部嵌合体变异,但出于成本考虑,文献中统计了全外显子组检测在平均50×测序深度(变异reads数不低于5×,覆盖度达到95%)的情况下,检测10%以上丰度的嵌合突变是相对准确的[2]。基于全基因组低深度测序的CNVseq技术,更是能检测出比染色体微阵列芯片分析(CMA)更低比例的嵌合体,理想条件下,可检测低至5%的染色体非整倍体嵌合[3]

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WES检测先证者的等位基因的突变丰度 (variant allele fraction, VAF) [2](PMID:31278258)

什么情况下考虑是嵌合体?

不能在“绿帽子”事件发生时才想起嵌合体,嵌合体亦不能给所有“绿帽子”背锅。并非所有的嵌合体个体都会表现出疾病,更不会在自己的脑门刻上“我是嵌合体”字样,那么什么情况下考虑到嵌合体呢?大致有以下几种情况,建议有针对性的排查:

1、若父母一方携带致病突变基因,但未表现出病症,对此无法解释的遗传学现象,很有可能是嵌合体在捣乱,建议通过NGS测序并加大测序深度进行确定。

2、无独有偶,若家系中出现多名新发突变型患者,且突变位点一致,这很有可能是嵌合体,建议多取几个组织进行检测。

3、临床诊断已明确,但是基因检测为阴性,就是无法找到病因,这种情况也不要就此放弃,建议取病变组织进行检测。

最后,小编想说,我们当中的某些人或许都曾有过一个“双胞胎”伙伴,只不过,他/她没那么幸运来走一走世间的平凡之路,于无形之中的陪着我们跨过山和大海,穿越人山人海……


参考文献:

1. Gammill HS.etc. Microchimerism: Defining and redefining the prepregnancy context - A review. Placenta. 2017 Dec; 60:130-133.

2. Wright CF.etc. Clinically-relevant postzygotic mosaicism in parents and children with developmental disorders in trio exome sequencing data. Nat Commun. 2019 Jul 5; 10(1):2985.

3. 低深度全基因组测序技术在产前诊断中的应用专家共识[J]. 中华医学遗传学杂志, 2019, 36(4):293-296.



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