浅谈遗传病
2019.08.29

纵观人类历史长河,遗传病总是伴随着人类的不断发展而延续。从古埃及之神Ptah和Bes被描述成矮小的形象,18世纪法国莫佩尔蒂对白化病的遗传方式进行分析,19世纪亚当斯发表有关临床疾病遗传性质的论文,再到20世纪加罗德首次提出“先天代谢异常”的概念,将遗传与代谢联系起来,越来越多的遗传病被发现。

随着近现代医疗水平的发展,这些疾病机理被得到广泛的认知,虽目前大部分遗传病无有效治疗手段,但实现早发现、早干预是减少出生缺陷、提高人口素质的必要方式。

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图片源自:www.emaze.com 

如图是一个患有软骨发育不全(Achondroplasia,ACH)症的家系,该病症是由于软骨内骨化缺陷的先天性发育异常所致,要影响长骨,临床表现为特殊类型的侏儒-短肢型侏儒,智力及体力发育良好,为常染色体显性遗传病,病例多为死胎或在新生儿期即死亡。分子遗传学研究发现,系编码成纤维细胞生长因子受体的基因在第4对染色体短臂上发生了点突变。马定远等[1]采用成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)基因测序技术对软骨发育不全进行研究,选择8个ACH家系,提取患者及其他家庭成员外周血DNA,应用基因测序对FGFR3基因进行检测;抽取胎儿羊水或脐血,提取DNA后对FGFR3基因进行检测,结果证实FGFR3基因中c.1138G>A位点的突变可为ACH患者或生育过ACH的家庭提供遗传咨询和产前基因诊断。

软骨发育不全只是单基因病(Single-Gene Disorders)的一种,由1个或1对等位基因突变所致。单基因病可分为常染色体显性、常染色体隐性、X连锁显性、X连锁隐性及Y连锁等几大类遗传病。我们熟知的遗传病如色盲、血友病、地中海贫血等均属于单基因病。而单基因病又仅是遗传病中的一种。

对于人类而言,遗传病种类繁多,它们是由于基因突变/染色体数目异常/结构变异而导致的疾病,除上文提到的单基因遗传病,其他大家族还包括:

a. 染色体病(Chromosomal Disorders)

通常分为常染色体病和性染色体病两大类。临床上常见的唐氏综合征就是由于常染色体异常造成的,即第21号染色体多了一条,成为 21 三体。染色体病通常不在家系中传递,但偶有例外,如染色体平衡易位携带者。目前已知的染色体病达300种以上,其中,20~50%的自然流产胎儿是由染色体异常所致,而新生儿中染色体异常的发生率达到 0.5~1%。

b. 多基因病(Multifactorial Disorders)

由多个等位基因控制其发生的疾病。多基因病除受遗传因素控制,还受环境等多种复杂因素的影响。多基因病有家族聚集现象,但无单基因病那样明确的家系传递模式。

c. 线粒体病(Mitochondrial Disorders)

线粒体是细胞内氧化磷酸化和形成 ATP 的主要场所,因此有“动力工厂”之称。线粒体病是由于线粒体代谢酶缺陷,使得 ATP 合成障碍、能量来源不足导致的一类疾病。人体内几乎所有细胞的直接能量都是线粒体,故线粒体病可导致多系统功能的紊乱,常见的有线粒体耳聋、Kearns-Sayre综合征、 Leigh 综合征等。

d. 体细胞遗传病(Somatic Cell Genetic Disorders)

目前最常见的体细胞遗传病就是肿瘤。肿瘤起因于遗传物质的突变,不同个体中存在肿瘤遗传易感性的差异。另外,有些造成先天畸形的罕见病也属于体细胞遗传病[2]


曾经,遗传病被认定为不治之症,随着医学遗传学工作者对遗传病研究的深入,已经掌握了一些遗传病的发病机理,为遗传病的预防及治疗奠定了基础。遗传病的治疗主要包括:

饮食治疗,主要针对一些新陈代谢类疾病(如苯丙酮尿症),通过控制饮食阻止疾病发展;

药物治疗,通过有针对性地补充激素类/酶制剂,或去除由代谢障碍引起体内某些毒物的堆积,亦或减少无法被机体正常代谢物质的摄入,整体上减少或阻止对机体的伤害;

手术治疗,可对受累器官进行修补;

基因治疗,可能是治疗遗传病的根本方法,通过将正常基因导入到缺陷基因细胞内,以达到治疗目的。据文献报道:通过对体内致病基因进行替换,用以治疗遗传病,在一定程度上作者利用 AAV(Adeno-associated virus)病毒载体已经实现了这个目标,在治疗视黄醛紊乱和血友病B中初露锋芒[3]

干细胞治疗,通过定向分化多潜能干细胞,获得特定组织或器官替换病变部位,或类似骨髓移植,将干细胞输入患者,待其归巢后分化成相应功能的细胞。


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参考资料:

[1] 马定远. 软骨发育不全的产前基因诊断[J]. 现代妇产科进展(01).
[2] Bruce R. Korf et al., Nature and Frequency of Genetic Disease, CHAPTER 3.
[3] Mingozzi F, High K A. Therapeutic in vivo gene transfer for genetic disease using AAV: progress and challenges[J]. Nature reviews genetics, 2011, 12(5): 341.

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