【世界唐氏综合征日】再议无创产前DNA检测技术
2020.03.20

3月21日是世界唐氏综合征日。唐氏综合征,也称21-三体综合症,是最常见的严重出生缺陷病之一,是人类第21号染色体的三体变异造成的。患者常有不同程度的智力发育障碍、生长发育迟缓、伴有多系统畸形,目前尚无有效的治疗方法。通过有效产前筛查与产前诊断及时干预,是目前预防唐氏综合征最有效的措施。


平地起波澜,产前检测新技术横空出世


很长一段时间,孕妇可选择的产前筛查技术都十分有限,其中,唐氏血清学筛查应用范围最为广泛。唐氏血清学筛查,是通过抽取孕妇血清,检测母体血清中甲型胎儿蛋白、绒毛促性腺激素和游离雌三醇的浓度,并结合孕妇的预产期、年龄、体重和采血时的孕周等,计算生出先天缺陷胎儿的危险系数。但唐氏血清学筛查的结果影响因素较多,准确率只能达到60%-80%。

这一切随着无创产前DNA检测技术(NIPT)的发明而改变。1997年,香港中文大学卢煜明教授发现了孕妇外周血中存在游离的胎儿DNA,并发展出了一套新技术来准确分析和度量母亲血浆内的胎儿DNA,这项技术在2008年以后成功应用于临床,并发展成为现在的无创产前DNA检测技术。

NIPT主要通过提取母体外周血血浆中的游离DNA片段(包括母体和胎儿的DNA片段),进行基因组测序,并将测序结果进行生物学分析,从而检出胎儿染色体是否存在非整倍性变异。大量研究表明,NIPT在胎儿非整倍体检测中具有较高的敏感性和特异性,对21-三体、18-三体和13-三体的检出准确率分别达到99.3%、97.4%和97.4%,总体假阳性率<1%,比唐氏血清学筛查的准确率要高得多。同时,由于其具有无创性,避免了羊膜腔穿刺、绒毛膜活检、脐静脉穿刺等有创性取材方式带来的感染、出血以及流产等风险,所以深受广大孕妇和临床工作者的青睐。

NIPT技术的发明,极大的弥补了现有的产前筛查与产前诊断技术体系的不足。卢煜明教授也因为他所开创的NIPT技术在人类重大出生缺陷防控领域的杰出贡献,在2016年获得了首届未来科学大奖“生命科学奖”。

在第一次“世界唐氏综合症日”的同年,也即2012年,一群科学家相聚北京,创立安诺优达,开始了NIPT的技术攻关与临床转化之路。这也是国内最早一批从事NIPT产业化的拓荒者。彼时NIPT检测尚得不到临床专家认可,也没有国家政策的支持,未来之路在何方?停杯投箸不能食,拔剑四顾心茫然。此后数年,谁也未能想到NIPT检测在中国大地上如此蓬勃发展,发展速度之快,令人惊叹。安诺优达与中国NIPT的临床应用之路也深深的绑定在了一起。


八年磨一剑,匠心打造好产品


从2012年到2020年,是NIPT发展的黄金八年,这期间走过了早期市场萌芽、行业的无序竞争、国家的政策规范、试点与试点取消、IVD产品相继报批、医院本地化检测等一系列过程。这一方面对国家监管体系提出了挑战,另一方面,也考验了NIPT行业从业者们对初心的坚持。

从2012年到2020年,也是安诺优达初心坚守的八年。



2012年

安诺优达推出临床级NIPT检测产品

在国内率先开展无创产前DNA检测,提出双流程检测方案,同步发布无创产前胎儿染色体非整倍性诊断软件(NIPD)1.0

2015年

安诺优达获批国家卫计委第一批NIPT高通量测序临床应用试点单位资质

成为全国具有试点资质的7家临检所之一。同年,安诺优达在Nature子刊发表NIPT母体CNV过滤系统,可以有效降低NIPT假阳性

2017年

安诺优达基因测序仪NextSeq 550AR,及NIPT配套试剂盒获得CFDA注册证

成为国内5家完成基因检测全产业链布局的企业之一。同年,安诺优达正式发布NIPT全新升级产品无创优+1.0,将NIPT检测范围拓展至性染色体、微缺失重复综合征

2019年

安诺优达在染色体非整倍性疾病、染色体微缺失/微重复综合征、单基因遗传病的“三合一NIPT“技术上取得突破性进展

研究相关成果在线发表于Molecular Genetics & Genomic Medicine。同年,安诺优达正式发布NIPT全新升级产品无创优+2.0,是市场检测范围最广的NIPT产品。


八年磨一剑,从NIPT到无创优+1.0,到无创优+2.0,再到“三合一NIPT”检测技术,追求的不仅是技术的升级,更是临床体验的完善。八年,我们从未满足,我们还在继续。


直面挑战,回避不开的“假阴阳”


NIPT面世之初,大家都对这项检测技术抱有很高的期待,甚至一度认为NIPT可以取代产前诊断,专家认为NIPT是一项“接近产前诊断的高精准筛查技术”。随着NIPT临床实践的深入,特别是检测数量的增加,临床上的确出现了一些NIPT检测假阳性和假阴性的案例。导致NIPT假阳与假阴发生的主要原因,是由于循环游离DNA(cell free DNA,cfDNA)主要来自于胎盘绒毛的细胞滋养层细胞,后者并不总是能够代表胎儿情况。胎盘和胎儿核型不一致、嵌合体的程度会影响NIPT的结果。此外,NIPT检测结果也受孕妇本身存在拷贝数变异、双胎之一胚胎停育、孕妇罹患肿瘤等因素影响。

为了破解NIPT假阳与假阴难题,2017年,安诺优达作为技术提供方,联合国内近30家医院,共同承接国家十三五重大专项子课题“NIPT准确性干扰因素研究”。课题围绕重度肥胖、多胎妊娠、胎盘嵌合等方向,进行临床大样本收集,开展系统的科学研究,同时对NIPT实验及分析流程进行技术优化。2019年年底,该课题顺利结题,并取得了一定的研究成果,期待课题成果能为NIPT的临床服务提供科学指导依据。

胎儿游离DNA浓度过低也会增加NIPT检测失准或失败的风险。母体外周血中混合了母体和胎儿两者的游离DNA,能否准确检测出胎儿非整倍染色体异常主要取决于cffDNA占母体血中所有游离DNA的比例,即cffDNA浓度。大量研究表明,cffDNA的平均浓度为10%~15%,变化范围可以达到3%~30%,甚至更大。通常情况下,胎儿非整倍体的基因筛查要求cffDNA浓度至少达到4%,1%~3%的母体血浆达不到此最低标准,限制了NIPT技术临床应用的可行性及优势性。基于此,安诺优达自主开发了cffDNA富集技术,可以大大增加游离DNA中胎儿组分的比例,这对于提高NIPT检测准确性,降低NIPT失败率有重要意义。

基于大样本临床数据的科学决策,以及NIPT技术本身的持续升级,可以期待,NIPT的临床应用会日趋成熟。


全新赋能,开启机器代人新征程


随着NIPT的临床需求不断增长,开展院内检测模式逐渐成为高通量测序应用的主流趋势。但在临床落地的过程中,传统的手工文库制备的方法步骤多,耗时长,而且结果高度依赖于实验工作人员的操作专业度与稳定性。测序文库制备流程的复杂性和稳定性成为医院开展本地检测所面临的现实挑战。如何解决这些现实的问题,推动NIPT检测技术在医院端落地?


2012年

成立之初,安诺优达就秉持着标准化、自动化、智能化的理念,持续推进人工向机器转换,并率先实现NIPT全自动化试验流程通关。

2016年

安诺优达开始了医院端小型自动化平台的研发测试。

2020年

安诺优达ANNOSTAR自动加样系统顺利通过浙江省药监局审批认证,获得国家二类医疗器械注册证书。


至此,安诺优达已完成NIPT相关全部产品的注册审批,包括测序仪、配套试剂、分析软件及自动化加样系统,实现了NIPT检测的“四证齐全”。集齐“四小福”,医院将实现无障碍本地化NIPT检测,这也有助于NIPT技术在临床上的进一步普及。



八年弹指一挥间,

安诺优达一直致力于母婴健康领域,

用基因科技惠及大众,

我们庆幸,

一起见证了NIPT的蓬勃发展,

并深深参与其中,

让更多的家庭免于疾病困扰,

感谢这个时代,

也感谢坚守初心的我们!

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