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背景介绍

血液病高通量基因分析

                                    ——开启血液病精准医学新时代

目前,临床上对恶性血液病的诊断采用MICM分型,即形态学(morphology)、免疫学(immunology) 、细胞遗传学(cytogenetics)、分子特征(molecular)的综合分型。特别是随着现代分子生物学技术的发展,尤其是基因序列检测技术的逐步成熟,对血液病患者的检查逐步深入到分子层面,基因突变已成为临床诊疗发展的新方向,并且符合“精准医学”概念。NCCN和WHO指南已经率先引入基因突变对现有的恶性血液肿瘤危险度预后分层系统做更细的分类。

基因突变检测作为新的分子特征检测手段在临床上有越来越重要的应用。使用高通量测序技术研究发现,基因突变在白血病细胞中普遍存在。在2012年《新英格兰医学期刊》(New England Journal of Medicine)的报道中,利用高通量测序(NGS)对398例急性髓细胞白血病(AML)患者进行筛查,发现97.3%的患者在18个目标基因中至少含有一个体细胞突变。进一步的分析发现,体细胞突变有协同发生的趋势,如超过三分之一的FLT3突变会合并NPM1突变。文章最后提出,多基因联合的突变分析在AML的预后分层中有潜在的应用价值。通过多基因联合突变检测分析,可弥补传统核型和流式分析技术的不足,为临床提供诊断和预后评估的依据;同时,临床对血液病的缓解监控已深入到分子水平,通过特征性的分子标记物(如突变)的监测,可以实现对患者治疗方案、周期、复发等的精确管理。

N Engl J Med. 2012

N Engl J Med. 2012 March 22; 366(12): 1079–1089. doi:10.1056/NEJMoa1112304.


Oncotarget-Annoroad

安诺优达是一家专注于新一代基因组学技术产业化应用的科技公司,掌握着丰富的基因组测序数据和分析工具。然而对于临床转化工作来说,仅掌握测序技术和数据是不够的,还需要临床数据和信息的支持。为了研究基因突变在AML预后中的应用价值,安诺优达的研究团队和解放军总医院血液科于2012年展开合作,利用回顾性样本逐步探索基因突变和临床治疗指征之间的关系。2016年1月28日,安诺优达基因科技和解放军总医院作为共同通讯作者, 合作研究的文章发表在Oncotarget(IF=6.359)杂志上。文章使用NGS技术,展现多基因联合的突变分析在AML中危患者精确分型中的应用。在细胞遗传学为主要参考依据的预后分层基础上,加入基因突变分析,可将中危AML进一步分为预后良好、预后中等和预后不良组,为AML预后分层提供全新的分子生物学依据。


 血液病基因检测产品列表:

l  急性髓细胞白血病(AML)基因检测——76目标基因

l  急性淋巴细胞白血病(ALL)基因检测——44目标基因

l  骨髓增生异常综合征(MDS)基因检测—— 60目标基因

l  骨髓增殖性肿瘤(MPN)基因检测——31个目标基因

l  血液肿瘤综合性检测——127目标基因


 血液病基因检测医学应用

l  急性髓细胞白血病(AML)精准预后分层

l  骨髓增生异常综合征(MDS)精准预后评估及治疗方案决策支持

l  急性淋巴细胞白血病(ALL)精准预后评估

l  儿童急性白血病精准预后评估及治疗方案决策支持

l  骨髓增殖性肿瘤(MPN)辅助精确诊断及预后评估

l  格列卫耐药位点检测

l  复发难治患者病因探查


白血病FAB分型和MICM分型

1976年法国(Franch)、美国(American)和英国(Britain)等三国血液病专家一起讨论,制定了以血细胞形态学为基础的急性白血病分类、诊断标准,简称"FAB"分型。据此标准,可将急性急性髓细胞白血病分成M1-M7共七个亚型(中国现采用M0-M7的八种亚型),而急性淋巴细胞白血病则分成L1-L3三型。这种分型法已被世界各国广泛采用,但是随着医学和检测技术的发展,单独的细胞形态学分析已经不能满足现代临床检测的需求,即便如此,骨髓细胞形态学至今依然是白血病诊断的标准之一。

目前国际上通用的白血病分型方法是MICM分型,包括细胞形态学(Morphology)、免疫学(Immunology)、细胞遗传学(Cytogenetics)和分子生物学(Molecular),几种检测结果的综合判断成为现代白血病分型的重要基础,以此做出白血病治疗的选择。临床上常见的检测方法有流式细胞学、核型分析、融合基因等。  


 常见血液肿瘤简介

【急性髓细胞白血病(AML)】

急性髓细胞白血病(Acute myeloid leukemia,AML)是髓系造血干/祖细胞恶性疾病。以骨髓与外周血中原始和幼稚髓性细胞异常增生为主要特征。临床上以核型分析和融合基因作为AML患者危险度预后分层的主要依据,但是急性白血病患者中只有40%有特异的染色体异常或融合基因,而且具有同样染色体异常或融合基因的患者群体中,治疗结果也表现出异质性。


基因突变作为精准预后评估的分子生物学检测指标,NCCN指南中已将C-KIT,FLT3-ITD,CEBPA,NPM1基因突变作为明确的预后分层指标,与核型分析及融合基因整合在一起。最新临床研究表明,各类型重要基因在急性髓细胞白血病的诊断、预后分层、治疗决策支持上发挥重要的辅助作用。

NCCN指南-AML

 NCCN Guidelines Version 1.2017


急性髓细胞白血病检测流程图三:急性髓细胞白血病检测流程


【骨髓增殖性肿瘤(MPN)】

原来的骨髓增殖性疾病(MPD)经2008年WHO修订后改为骨髓增殖性肿瘤(MPN)。MPN是一种起源于造血干细胞细胞,以骨髓一系或多系(如粒细胞系统、红细胞系统、巨核细胞系统和肥大细胞)过度增殖为特征的疾病。改版修订除了对MPN亚型疾病有调整外,增加了基因突变在疾病诊断中的应用也是其中一项重要改变。

BCR/ABL融合基因仍然是慢性粒细胞白血病(CML)的标准,另外,由于JAK2基因V617F突变在大部分真性红细胞增多症(PV)及约一半的原发性骨髓纤维化(PMF)、特发性血小板增多症(ET)中存在,为此这三种疾病的诊断流程已经做了重大改变,包括JAK2基因、其他类似的活化突变和骨髓活检的相关组织学特征都作为诊断标准。联合检测JAK2、MPL和CALR基因突变,在MPN患者中的阳性率可达97%。除了作为诊断标准外,临床研究还发现,在MPN患者中,JAK2基因V617F突变阳性与阴性两型不仅分子学发病机理不同,在临床特征、实验室检查、疾病转化等方面也存在差异,对治疗方案的选择也有一定的指导意义。 

骨髓增殖性肿瘤患者检测流程

图四:骨髓增殖性肿瘤患者检测流程


【骨髓增生异常综合征(MDS)】

骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes, MDS)是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病,其特点是髓系细胞分化及发育异常,表现为无效造血、难治性血细胞减少、造血功能衰竭。三分之一的患者可转化为急性髓细胞白血病,15%的MDS患者继发于其他原发肿瘤放化疗后,晚期患者可出现基因的广泛甲基化。

MDS的预后很大程度上取决于骨髓中原始细胞所占的百分比、血细胞下降程度以及细胞遗传学是否有异常。对所有怀疑MDS的患者均应进行染色体核型检测,急性髓细胞白血病的核型异常大部分是染色体易位,而MDS往往是染色体的部分或完全缺失,在染色体异常核型类型中最常见的是-5/5q-,-7/7q-,+8,-20/20q-等。世界卫生组织2008年对MDS进行了新的分类中更多是基于对遗传学的研究。除细胞遗传学外,随着测序技术的发展,基因突变等分子生物学标记也开始进入MDS的诊疗指南,2014年的《骨髓增生异常综合征诊断与治疗中国专家共识》中,将基因突变列为可选检测项目,并明确指出部分基因突变的潜在应用价值。 

骨髓增生异常综合征患者检测流程

图五:骨髓增生异常综合征患者检测流程


【急性淋巴细胞白血病(ALL)】

    急性淋巴细胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia,ALL)是一种起源于淋巴细胞的B系或T系细胞在骨髓内异常增生的恶性肿瘤性疾病。我国ALL发病率约为0.67/10万。0~9岁的儿童为主要发病人群,可占儿童白血病的70%以上。ALL占成人白血病的20%左右。目前依据ALL不同的生物学特性制定相应的治疗方案已取得较好疗效,大约80%的儿童和30%的成人能够获得长期无病生存,并且有治愈的可能。由于ALL主要患者群体是儿童,他们的长期生活质量逐步受到关注,现行的治疗方法虽然取得不错的疗效,但是仍有必要投入更多的临床研究,发掘分子标记物,为患者的个性化治疗提供指导。

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