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项目文章|​BACH1调控血管平滑肌细胞表型转换新机制,转录因子BACH1调控染色质开放性
2023-03-30 15:17

2023年3月2日,复旦大学基础医学院孟丹教授团队与中科院上海生科院营养与健康研究所荆清研究员团队合作在Nucleic Acids Research(IF=19.2)杂志在线发表了题为“BACH1 Deficiency Prevents Neointima Formation and Maintains the Differentiated Phenotype of Vascular Smooth Muscle Cells by Regulating Chromatin Accessibility”的最新研究成果。研究揭示了转录因子BACH1调控染色质开放性的新功能,并阐明了BACH1在调控血管平滑肌细胞表型转换中的重要作用及机制。


安诺优达有幸为本研究提供转录组建库测序、ChIP-seq、ATAC-seq和Cut&Tag测序服务。


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研究背景

转录因子BTB和CNC同源物1(BACH1)已被人类全基因组关联研究与冠状动脉疾病风险相关,但BACH1在血管损伤后血管平滑肌细胞(VSMC)表型转换和新生内膜形成中的作用知之甚少。探究维持血管平滑肌细胞收缩表型的相关分子和信号通路对于血管重塑性疾病的治疗具有重要意义。


材料选择

血管平滑肌细胞(VSMC)、血管平滑肌细胞特异性BACH1基因敲除小鼠BACH1SMCKO和野生型小鼠BACH1WT


研究结果

该研究通过对snATAC-seq和CAD/ MI的单核苷酸多态性(SNP)数据分析,证实与冠心病/心肌梗死风险相关的SNP rs73193808在人类动脉粥样硬化的平滑肌细胞中与BACH1启动子区共可及。分析snRNA-seq数据,发现BACH1在人类动脉粥样硬化斑块的VSMCs中具有高转录因子活性并且和血管平滑肌表型转换相关。免疫组化进一步证实了,在动脉粥样硬化病人冠状动脉新生内膜中BACH1的表达高于正常人冠状动脉。这些结果表明BACH1与疾病状态下血管平滑肌细胞的表型转换有关。


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图1 BACH1与血管平滑肌细胞的表型转换有关


构建血管平滑肌细胞特异性BACH1基因敲除小鼠(BACH1SMCKO),在BACH1SMCKO和BACH1WT同窝小鼠身上建立股动脉钢丝损伤模型。研究发现在股动脉导丝损伤的小鼠中发现BACH1基因表达显著增加,在损伤第28天,与BACH1WT相比BACH1SMCKO的内膜面积和内膜/中膜比率降低,表明血管平滑肌细胞特异性敲除BACH1后可以降低血管损伤后新生内膜的形成。


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图2 小鼠血管平滑肌细胞特异性敲除BACH1后可降低血管损伤后新生内膜的形成


通过Cut&Tag、ATAC-seq和ChIP-seq实验,发现BACH1和YAP在基因组上和染色质开放性的区域有明显的共富集,BACH1在调节VSMC的染色质可及性和去分化表型方面起着关键的调节作用,可通过募集组蛋白甲基转移酶G9a和YAP蛋白维持H3K9me2的富集来抑制VSMC标记基因启动子处的染色质可及性,从而抑制人主动脉平滑肌细胞中VSMC标志基因的表达。


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图3 BACH1招募G9a和YAP抑制血管平滑肌细胞标志基因的染色体开放性


总结

该研究揭示BACH1是血管平滑肌细胞表型转换和血管损伤后新生内膜形成的重要调节因子,BACH1通过招募G9a和YAP维持H3K9me2状态来抑制染色质开放性,促进血管平滑肌细胞的去分化表型。研究结果对理解血管损伤后新生内膜增生的发病机制具有重要启示,可为抗血管再狭窄治疗提供新思路。


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图4 BACH1介导平滑肌表型转换的机制图