该病的致病基因PTS基因（NM_000317.2）定位于11号染色体（11q23.1），由6个外显子组成。

苯丙氨酸是人体必需氨基酸之一，可通过苯丙氨酸羟化酶进行苯丙氨酸的分解代谢，在此羟化过程需要辅酶四氢生物蝶呤的参与，它的转化和再生过程中参与的酶有四个，该类酶可催化NADH介导的醌二氢生物蝶呤还原，是蝶呤依赖性芳香族氨基酸羟化系统的重要组成部分，在酶促反应中作为电子载体起还原剂的作用。其氧化型为二氢生物蝶呤，后者在二氢生物蝶呤还原酶催化下以NADPH为供氢体还原再生成为四氢生物蝶呤。四氢生物蝶呤不足或催化四氢生物蝶呤再生的还原酶缺陷，是苯丙氨酸羟化反应受阻的主要原因。

与代谢苯丙氨酸有关的疾病除经典的苯丙氨酸外，还有PTS基因突变所致四氢生物蝶呤缺乏性高苯丙氨酸血症A型（OMIM:261640），GCH1基因突变所致四氢生物蝶呤缺乏性高苯丙氨酸血症B型（OMIM:233910），QDPR基因突变所致四氢生物蝶呤缺乏性高苯丙氨酸血症C型（OMIM:261630），PCBD1基因突变所致四氢生物蝶呤缺乏性高苯丙氨酸血症D型（OMIM:264070），这四种亚型也被称为是：异型苯丙酮尿症，以上疾病均收录在《第一批罕见病目录》。

PTS等辅酶基因突变→苯丙氨酸羟化反应受阻→苯丙氨酸积聚/酪氨酸减少→高苯丙氨酸表现。

BH4缺乏型患儿的神经系统症状出现比经典的苯丙酮尿症更早且较严重，常见肌张力减低，嗜睡和惊厥，智能落后明显；患儿在出生数月后毛发、皮肤和虹膜色泽变浅；婴儿期常有呕吐、皮疹等表现，年长后消失；患儿尿液和汗液同样有鼠尿臭味。

本病的遗传方式均为常染色体隐性遗传。

BH4缺乏型患儿的发病率和正常人群携带率同经典苯丙酮尿症。

非经典型苯丙酮尿症患儿应依据酶缺乏情况予以不同治疗，但不需辅以低苯丙氨酸饮食。即使早期采用低苯丙氨酸饮食，神经系统仍损害严重，非经典型苯丙酮尿症如不经治疗，常在幼儿期死亡。